Au péril de sa vie, l’agent du FBI Will Graham (Edward Norton) est parvenu à arrêter le tueur cannibale Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) qu’il pourchassait depuis longtemps. Traumatisé par l’affaire, Graham s’est retiré en Floride avec sa femme et son petit garçon. Mais son supérieur (Harvey Keitel) ne tarde pas à le rappeler pour traquer un autre psychopathe, responsable d’une vague d’assassinats particulièrement monstrueux…