À San Francisco, Matt Sullivan (Josh Hartnett), jeune employé d’une start up, ne se remet pas de sa rupture avec la jolie Nicole (Vinessa Shaw). Il tente de l’oublier en multipliant les aventures d’un soir, mais à chaque fois qu’il se retrouve au lit avec une fille, il est envahi par un sentiment d’angoisse irrépressible. Pour y remédier, il décide de profiter de ce début de période de Carême pour s’engager à pratiquer une abstinence sexuelle totale, durant 40 jours et 40 nuits. Bien évidemment, il a à peine entamé son vœu...